V. UTILITA' DIAGNOSTICA DEGLI ANCA

ANCA nelle vasculiti

Come già affermato, le migliori performance diagnostiche degli ANCA si riescono ad ottenere quando la metodica di immunofluorescenza indiretta viene affiancata dalle metodiche ELISA PR3 e MPO specifiche. Questo e' stato dimostrato in diversi studi prospettici e recentemente confermato da una meta-analisi.

Quando e' utilizzata una corretta metodologia, gli ANCA (C-ANCA + PR3-ANCA o P-ANCA + MPO-ANCA) hanno una elevata sensibilità (85.5%)  ed una ottima specificità (98.5%)  per la diagnosi di vasculite ANCA-associata.

WG: granulomatosi di Wegener
MPA: poliangioite microscopica

RLV: vasculite limitata al rene
CSS: sindrome di Churg-Strauss

 

 

In particolare, l'80-90% dei pazienti con WG generalizzata in fase di attività sono ANCA positivi. Circa l'80% sono C-ANCA con specificità per la PR3 e i rimanenti 20% sono P-ANCA diretti contro la MPO.

La percentuale di ANCA positività si riduce significativamente nei pazienti con forme loco-regionali di WG (circa 50%) e in fase di inattività della malattia.

 

La frequenza di ANCA positività e' simile (80%) nei pazienti con MPA o vasculite limitata al rene. In 2/3 dei casi si tratta però, a differenza di quanto riscontrato nella WG, di P-ANCA con specificità per la MPO e in 1/3 di C-ANCA/PR3-ANCA.

Nella sindrome di Churg-Strauss la percentuale di pazienti ANCA positivi varia dal 40 al 60-70% nelle poche casistiche pubblicate. Anche nella CSS c'e' una netta prevalenza di P-ANCA.

 

ANCA, in genere P-ANCA/MPO-ANCA, sono presenti anche nel 10-20% dei pazienti con sindrome di Goodpasture o glomerulonefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare. Questi pazienti avrebbero anche manifestazioni cliniche di tipo vasculitico e tenderebbero a recidivare.

P-ANCA con molteplici specificità antigeniche (MPO, lattoferrina, elastasi) vengono descritti con crescente frequenza in corso di vasculiti indotte da farmaci quali propiltiouracile, minociclina, idralazina.

 

Il livello serico degli ANCA si correla generalmente con l'attività della malattia anche se le eccezioni non sono rare.



UA: unità arbitrarie
BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score

 

La letteratura e' divisa sul significato prognostico degli ANCA nel monitoraggio della malattia. Alcuni studi hanno dimostrato che un aumento del titolo degli ANCA precede la riacutizzazione della vasculite, altri non hanno trovato una simile correlazione.

Ragionevolmente si può ritenere che una ripositivizzazione degli ANCA o un aumento significativo del titolo anticorpale vada considerato un campanello d'allarme per una possibile recidiva. In assenza però di dati clinici indicativi, il solo riscontro di positività per ANCA non giustifica modificazioni terapeutiche poiche' l'aumento del titolo anticorpale non e' invariabilmente associato ad una recidiva di malattia.

 

Per esempio, in uno studio prospettico, il valore predittivo positivo di un incremento del livello serico di PR3-ANCA per una riacutizzazione era del 71% mentre il 29% dei pazienti non aveva riacutizzazioni. Degno di nota e' il fatto che nessuno dei pazienti con recidive era ANCA negativo.


Generalmente gli ANCA, almeno quelli di riconosciuto significato clinico, sono di classe IgG.

ANCA, prevalentemente di classe IgA, sono stati descritti da alcuni Autori in pazienti con porpora di Schonlein-Henoch, ma tale dato non e' stato confermato da altri gruppi.

Gli ANCA sono generalmente negativi anche in altre vasculiti primarie quali la poliarterite nodosa classica, l'arterite giganto-cellulare (temporale), l'arterite di Takayasu, la sindrome di Kawasaki, la vasculite crioglobulinemica, la vasculite leucocitoclastica cutanea e la malattia di Behcet.

La segnalazione di ANCA-IgM isolati, in corso di sindromi polmonari-renali, non ha avuto conferme.

 


ANCA nelle malattie infiammatorie intestinali croniche (IBD) e nelle epatopatie autoimmuni (AH)

ANCA sono presenti nel 50-80% dei pazienti con colite ulcerosa, solo in circa il 10% dei pazienti affetti da morbo di Crohn (CD) e ancora più raramente in altre patologie gastro-intestinali.

All'immunofluorescenza indiretta il pattern prevalente e' P-ANCA o ANCA atipico.

Il pattern P-ANCA nella colite ulcerosa presenta alcune peculiarità, e' generalmente assente l'estensione nucleare della fluorescenza, spesso presente nei P-ANCA/MPO positivi delle vasculiti.

In realtà, utilizzando un microscopio confocale, sarebbe possibile rilevare dei foci multipli intranucleari fluorescenti associati, in alcuni casi, ad uno staining nucleare periferico (rim-like) e, in altri, ad uno staining nucleare periferico combinato con una fluorescenza citoplasmatica. Tali foci intranucleari fluorescenti non sarebbero dimostrabili nei P-ANCA delle vasculiti.

I P-ANCA della colite ulcerosa, a differenza dei P-ANCA delle vasculiti, non riconoscono come bersaglio antigenico la MPO ma uno o più antigeni non ancora identificati.

 

Tra gli antigeni proposti come possibili target ci sono la catepsina G, la lattoferrina, il lisozima, la bactericidal/permeability-increasing protein (BPI), le proteine cromosomiche non istoniche HMG1 e 2 ed altre ancora. Nessuno di questi si e' però confermato in modo convincente come antigene maggiore.

Evidenze recenti sembrerebbero indicare che in realtà i P-ANCA della colite ulcerosa riconoscono un antigene nucleare o nucleo-associato. In questo caso il termine  "ANCA"  sarebbe perlomeno inaccurato e dovrebbe essere sostituito da quello di anticorpi anti-nucleo granulocita specifici (GS-ANA).

Gli ANCA nella colite ulcerosa non si correlano con l'estensione e/o l'attività della malattia anche se, secondo Alcuni, livelli elevati di P-ANCA prima della colectomia sarebbero significativamente associati allo sviluppo di pouchite (recidiva di malattia a livello della tasca anastomotica ileo-anale) post-intervento. 

Inoltre P-ANCA si ritroverebbero anche in familiari sani di pazienti con colite ulcerosa, rafforzando l'ipotesi che la loro presenza sia più espressione di un marker genetico che non un fattore patogenetico della malattia.

P-ANCA o ANCA atipici sono presenti anche in oltre il 70% dei pazienti con colangite sclerosante (PSC), patologia spesso associata alla colite ulcerosa e in una percentuale inferiore di pazienti affetti da epatite autoimmune (AH) e cirrosi biliare primitiva (PBC). Nel caso dell'epatite autoimmune di tipo I il bersaglio antigenico sarebbe costituito dall'actina.


ANCA nelle malattie reumatiche autoimmuni

ANCA sono stati descritti in diverse malattie reumatiche autoimmuni tra cui l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerodermia (sclerosi sistemica progressiva, SSP). Molto spesso si tratta di falsi positivi legati alla presenza di anticorpi anti-nucleo, assai comuni in queste patologie, che possono mostrare un aspetto simile ai P-ANCA. Nei casi di vera ANCA-positività prevale il pattern perinucleare o atipico.




Pattern ANCA nelle patologie reumatiche autoimmuni.

 


Generalmente i P-ANCA descritti nell'artrite reumatoide, nel lupus, nella sclerodermia ed in altre malattie reumatiche non sono diretti verso la MPO ma verso altri antigeni quali la lattoferrina, la catepsina G, la BPI ed altri non ancora identificati.

Comunque, molto raramente, P-ANCA/MPO-ANCA sono stati riscontrati in pazienti con lupus e sclerodermia. I pazienti con sclerodermia e P-ANCA/MPO-ANCA positivi si presenterebbero clinicamente con una sindrome di overlap sclerodermia-MPA. Molto recentemente sono stati segnalati in questa malattia sporadici casi di P-ANCA positivi per la PR3, il cui significato clinico e' ancora oggetto di studio.

Nelle altre malattie reumatiche la positività degli ANCA non avrebbe un particolare significato clinico con l'eccezione, forse, di una maggior frequenza di vasculite reumatoide nei pazienti con artrite reumatoide ANCA/lattoferrina positivi.


ANCA in altre patologie

ANCA, in genere con pattern C-ANCA omogeneo o atipico, sono stati descritti in una elevata percentuale (40 - 70%) di bambini con mucoviscidosi (fibrosi cistica).
Il target antigenico e' rappresentato, nella quasi totalità dei casi, dalla BPI. La presenza di anticorpi anti-BPI nei pazienti con fibrosi cistica e' correlata alle infezioni batteriche croniche tipiche di questa malattia.




ANCA, per lo più con pattern atipico, sono stati sporadicamente segnalati in numerose patologie infettive. Nella maggior parte dei casi si tratta di falsi positivi o di ANCA diretti verso antigeni non noti.
E' comunque opportuno sottolineare che ANCA (PR3 o MPO-ANCA+) sono stati ritrovati in malattie infettive, quali l'endocardite batterica subacuta che possono rientrare in diagnosi differenziale con le vasculiti.

 

 

Nella tabella riassuntiva sono elencate le patologie ANCA positive, il pattern all'immunofluorescenza e la specificità antigenica.

 

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